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RIO-North America Trial in The Journal of the American Medical Association veröffentlicht

Pressemitteilung: sanofi-aventis Group

Studie belegt, dass Rimonabant Verbesserungen bei vielen kardiometabolischen Risikofaktoren bis zu zwei Jahre lang beibehält

Sanofi-aventis gab heute bekannt, dass die Ergebnisse des RIO-North America Trials (RIO-Nordamerikastudie) heute in The Journal of the American Medical Association (JAMA) veröffentlicht wurden. Die Studie bewertete eine zweijährige Behandlung von übergewichtigen oder fettleibigen Patienten mit Rimonabant. Viele dieser Patienten hatten ein erhöhtes Diabetes- bzw. Herzerkrankungsrisiko, insbesondere aufgrund des Vorhandenseins weiterer Risikofaktoren, wie vergrößerter Bauchumfang (abdominale Fettleibigkeit), erhöhter Blutdruck und abnorme Lipidwerte.

Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, denen eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant verabreicht wurde, eine deutliche Verringerung ihres Bauchumfanges und Körpergewichts erzielten. Zudem waren Verbesserungen bei vielen der kardiometabolischen Risikofaktoren zu verzeichnen, darunter beim HDL-Cholesterinspiegel (HDL, High-Density-Lipoprotein), Triglyzeridwert und dem Insulin-Sensitivitätsschätzwert.

"Die Ergebnisse der RIO-Nordamerikastudie zeigen, dass die tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant während der zweijährigen Behandlung nachhaltige und klinisch maßgebliche Gewichtsabnahme sowie Verbesserungen bei den assoziierten Risikofaktoren mit sich brachte", meinte Xavier Pi-Sunyer, M.D., Leiter der Division of Endocrinology im Saint Luke's - Roosevelt Hospital Center an der Columbia University, New York und Professor of Medicine am Columbia University College of Physicians and Surgeons sowie Principal Investigator der RIO-Nordamerikastudie.

"Die nachhaltigen Verbesserungen, die wir bei verschiedenen Risikofaktoren sehen, übertrafen unsere Erwartungen. Die erzielte Gewichtsabnahme lässt vermuten, dass Rimonabant einen faszinierenden Durchbruch bei unserem Bestreben nach Verbesserungen bei den zahlreichen kardiometabolischen Risikofaktoren darstellt, die zu erhöhtem Diabetes- und Herzerkrankungsrisiko bei Patienten, die unter abdominaler Fettleibigkeit leiden, beitragen."

Nach einem Jahr waren die Gewichtsabnahme und Verringerung des Bauchumfanges bei allen Patienten, die eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant im Rahmen der RIO-Nordamerikastudie erhielten, signifikant höher als bei Placebo-behandelten. Patienten, die eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant über zwei Jahre erhielten, erzielten eine im Mittel um 3,6 kg (7,9lbs.) höhere Gewichtsabnahme als die Patienten der Placebo-Gruppe (p<0,001). Dagegen nahmen die Patienten, die im zweiten Behandlungsjahr Placebo erhielten, wieder zu und verloren den Großteil ihrer im Vorjahr erzielten Gewichtsabnahme.

Übereinstimmend mit der erzielten Gewichtsabnahme, erreichten Patienten, denen eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant verabreicht wurde, eine im Mittel um 2,8 cm (2,1 Inches) größere Verringerung des Bauchumfangs als Patienten der Placebo-Gruppe (p<0,001). Großer Bauchumfang ist ein praktischer Indikator für intraabdominale Adipositas (übermäßig Fett im Abdomen), die als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes-2 anerkannt ist. [1]

Mit Rimonabant behandelte Patienten erzielten signifikante Verbesserungen bei vielen kardiometabolischen Risikofaktoren, die oftmals zu einer Risikoanhäufung bei übergewichtigen bzw. fettleibigen Patienten mit erhöhtem Bauchumfang führen. Bei Patienten, denen eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant über zwei Jahre verabreicht wurde, stieg der HDL-Cholesterinspiegel um 6,3 % stärker als bei Patienten der Placebo-Gruppe (p<0,001) und die Triglyzerid-Werte verringerten sich um 8,5 % mehr als bei der Placebo-Gruppe (p<0,001).

Es waren zwar keine Patienten mit Diabetes an der Studie beteiligt. Allerdings wiesen Patienten in der ITT-Population mit einer täglichen Einmaldosis von 20 mg Rimonabant sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren Behandlungsdauer signifikant bessere HOMA-Insulin-Sensitivitätsschätzwerte (HOMA, Homeostasis Model Assessment) im Vergleich zu Patienten mit einer täglichen Einmaldosis von 5 mg Rimonabant und Patienten der Placebo-Gruppe (p<0,01) auf. Eine statistische Analyse ergab, dass die Wirkung von Rimonabant auf den HDL-Cholesterinspiegel, auf Triglyzeridwerte, Nüchtern-Insulin und Insulin-Sensitivität die aufgrund der erzielten Gewichtsabnahme erwarteten Werte um rund das Doppelte übertrafen.

Übereinstimmend mit den Ergebnissen anderer RIO-Studien, betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant über zwei Jahre erhielten, und mehr als 5 % Gewichtsabnahme erreichten, 40 % - verglichen mit 19 % bei den Placebo-Patienten (p<0,001). Der prozentuale Anteil von Patienten, die mehr als 10 % Gewichtsabnahme erzielten, war bei 20-mg-Rimonabant-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten (17 % vs. 8 %; p<0,001) ebenfalls größer.

Der prozentuale Anteil von Patienten mit mehr als 5 % Gewichtsabnahme nach einem Jahr betrug 48,6 % bei Patienten mit einer täglichen Einmaldosis von 20 mg Rimonabant (p<0,001) und 20 % bei Placebo-Patienten. Der prozentuale Anteil von Patienten mit mehr als 10 % Gewichtsabnahme nach einem Jahr betrug 25,2 % bei Patienten mit einer täglichen Einmaldosis von 20 mg Rimonabant (p<0,001) und 8,5 % bei Placebo-Patienten erhielten. Die 5 mg Dosis zeigte keine statistische Signifikanz bei allen Vergleichskriterien gegenüber dem Placebo.

Wichtiger aber ist, dass die Ergebnisse der RIO-Nordamerikastudie darauf hindeuten, dass Patienten, die eine tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant nahmen, ihre Gewichtsabnahme im zweiten Behandlungsjahr beibehielten und weitere günstige Verbesserungen bei allen kardiometabolischen Risikofaktoren erzielten.

"Diese Ergebnisse unterstreichen, dass nachhaltige Gewichtsabnahme und assoziierte Verbesserungen bei multiplen kardiometabolischen Risikofaktoren eine langfristige Behandlung erfordern", meinte Louis Aronne, M.D., Director of the Comprehensive Weight Control Program am New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center sowie Associate Professor of Medicine am Weill Medical College der Cornell University und Präsident der North American Association for the Study of Obesity (NAASO) und Investigator im Rahmen der RIO-Nordamerika-Studie. "Wie bei allen chronischen Erkrankungen, ist auch bei Diabetes, hohem Cholesterinspiegel und Bluthochdruck die Behandlung oft effektiv, wenn die Patienten lange bei der Therapie bleiben."

Auch das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil stimmte mit den Ergebnissen der anderen veröffentlichten RIO-Studien überein. Im ersten Jahr erwies sich die tägliche Einmaldosis von 20 mg Rimonabant generell als gut verträglich; es kam nur zu leichten bis mäßigen Nebenwirkungen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen für den 20-mg-Rimonabant- und den Placebo-Zweig gehörten Infektionen der oberen Atemwege (15,2 % vs. 18,5 %), Nasopharyngitis (14,0 % vs. 17,0 %), Nausea (5,8 % vs. 11,2 %), Influenza (7,7 % vs. 8,8 %), Beklemmung (2,1 % vs. 6,1 %) und depressive Stimmung (3,1 % vs. 5,2 %).

Insgesamt lag der Anteil der aufgrund negativer Nebenwirkungen abgesetzten Behandlung im ersten Jahr der Studie bei 7,2 % bei Placebo-behandelten Patienten und bei 12,8 % bei mit 20 mg Rimonabant behandelten Patienten. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen, sowohl bei Placebo-Patienten als auch bei mit 20 mg Rimonabant behandelten Patienten, waren Depressive Störungen (1,3 % vs. 2,2 %), Beklemmung (0,3 % vs. 1,0 %) und Nausea (0,2 % vs. 0,9 %).

Im zweiten Jahr war der Anteil an negativen Nebenwirkungen, Abbrüchen der Behandlung und Abbrüchen der Behandlung im Zusammenhang mit negativen Nebenwirkungen insgesamt geringer als im ersten Jahr, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen 20 mg Rimonabant und Placebo festgestellt werden konnten.

Der RIO-North America Trial Artikel schlussfolgerte, dass Rimonabant, der erste CB1-Blocker, nachhaltige und klinisch maßgebliche Gewichtsabnahme sowie günstige Veränderungen bei den kardiometabolischen Risikofaktoren erzielt, auch beim HDL-Cholesterinspiegel, den Triglyzeridwerten und beim HOMA Insulin-Sensitivitätsschätzwert.

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Informationen zum RIO-North America Trial

Die RIO-Nordamerikastudie (RIO-North America Trial) war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Phase-III-Multizenterstudie, die zwei parallele Gruppen mit feststehenden Dosen von 5 mg und 20 mg Rimonabant, einmal täglich verabreicht, über einen Zeitraum von zwei Jahren mit einer Placebo-Gruppe verglich. Die Studie wurde mit 3.045 Patienten in Studienzentren in den USA und Kanada durchgeführt.

Die männlichen und weiblichen Teilnehmer an der Studie waren 18 Jahre alt oder älter und hatten einen Body-Mass-Index (BMI) über 30 kg/m2 bzw. 27 kg/m2. An der Studie nahmen keine Diabetes-Patienten teil, allerdings hatten viele der teilnehmenden Patienten erhöhten Blutdruck und/oder abnorme Lipidwerte, wobei diese zum Teil eine Behandlung ihrer Risikofaktoren erhielten. Nach einer einwöchigen Screening-Periode erhielten alle Patienten zum Start eine vierwöchige einfach-blinde Placebobehandlung. Anschließend wurde den Patienten durch Randomisierung eine der drei folgenden Behandlungen zugeordnet: Placebo, Rimonabant 5 mg oder Rimonabant 20 mg jeweils über 52 Wochen im Rahmen einer doppelblinden Behandlung bei einem Randomisierungsverhältnis von 1:2:2.

Nach dem ersten Behandlungsjahr wurden die Patienten, die 5 mg bzw. 20 mg Rimonabant erhalten hatten, erneut randomisiert, wobei sie bei einem Randomisierungsverhältnisses von 1:1 entweder die gleiche Dosis Rimonabant oder ein Placebo über eine weitere 52-Wochen dauernde Behandlungszeit (die Placebogruppe blieb im zweiten Jahr unter Placebobehandlung) erhielten. Während der zwei Jahre wurden die Patienten zur Verringerung ihrer täglichen Kalorienzufuhr um 600 kcal und zur Steigerung ihrer körperlichen Aktivität aufgefordert.

RIO-North America ist eine von vier Phase-III-Studien - RIO-Diabetes, RIO-Lipids, RIO-Europe und RIO-North America - zur Untersuchung der Wirkungen von Rimonabant auf kardiometabolische Risikofaktoren bei 6.600 übergewichtigen oder fettleibigen Patienten mit oder ohne Multimorbidität über bis zu zwei Jahre. In diesen Studien zeigte Rimonabant eine Vielzahl von kardiometabolischen Verbesserungen: beim Blutzuckerspiegel (HbA1C), bei Blutlipidwerten (HDL-Cholesterinspiegel und Triglyzeridwert), bei Blutdruckwerten, beim Gewicht und Bauchumfang. Es zeigten auch Verbesserungen bei den neuen kardiometabolischen Risikofaktoren, wie Adiponektin und C-reaktivem Protein (CRP), die die mit dem kardiovasculären Risiko verbundenen Inflammationsmarker sind. [2], [3] Die Verbesserungen bei HbA1c, HDL-Cholesterin, Triglyzeriden, Adiponektin und CRP lagen über den allein aufgrund der Gewichtsabnahme zu erwartenden Werten, was möglicherweise auf eine direkte Wirkung von Rimonabant auf kardiometabolische Risikofaktoren hindeutet.

Die Ergebnisse der RIO-Nordamerikastudie wurden erstmals auf dem American Heart Association Congress in New Orleans im November 2004 veröffentlicht.

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Informationen zu Rimonabant

Rimonabant ist der erste selektive CB1-Rezeptorblocker, der derzeit von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMEA) geprüft wird. Rimonabant wurde von Forschern bei sanofi-aventis entdeckt. Es wirkt durch selektives Blockieren der zentral im Gehirn, wie auch im peripheren Gewebe, also in Fettzellen, Leber und Muskel, anzutreffenden CB1-Rezeptoren. Rimonabant reguliert der Aktivität des Endocannabinoid-Systems (EC-System).

Das EC-System ist ein neu entdecktes, physiologisches System im Körper, von dem man annimmt, dass es eine wichtige Rolle bei der zentralen und peripheren Regulation des Körpergewichtes, der Energiebalance und beim Glucose- bzw. Fettstoffwechsel spielt. Das EC-System ist bei übergewichtigen und fettleibigen Patienten potenziell überaktiviert.

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Informationen zum CMR

Das kardiometabolische Risiko (CMR, Cardiometabolic Risk) besteht aus modifizierbaren Risikofaktoren, die Menschen für Diabetes-2 und Kardiopathie prädisponieren. Viele dieser Faktoren stellen sich klinisch in speziell erhöhten Risiken dar. Zu den CMR-Faktoren zählen: intraabdominale Adipositas (Abdominalfett), niedrige HDL-Werte, hohe Triglyzeridwerte, Insulinresistenz und hohe Blutglukosewerte (hoher Blutzucker), hohe Blutdruckwerte (Hypertonie), Rauchen und hohe LDL-Werte (LDL. Low-density-Lipoprotein).

CMR-Faktoren beinhalten auch die neuen Risikomarker wie Adiponektin, ein Protein, das mit reduziertem Diabetes- bzw. Kardiopathie-Risiko verbunden ist und CRP, ein Inflammationsmarker, der mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden ist.

Bezugsquellennachweis:
1. Sharma A. M. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 Suppl 4: S5-S7.
2. Van Gaal L.F., Rissanen A.M, Sheen A.J., Ziegler O., Rossner S., for the RIO-Europe study group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365:1389-97.
3. Despres J-P., Golay A., Sjostrom L., for the RIO-Europe study group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. New Engl J Med 2005; 353:2121-34.

zuletzt bearbeitet: 15.02.2006 nach oben

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