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Gendefekt löst Diabetes und Degeneration des Nervensystems aus

Mutation in Bauchspeicheldrüse und Gehirn

Die Stoffwechselstörung Diabetes mellitus und degenerative Erkrankungen des Nervensystems können ein und dieselbe Ursache haben. Das fanden Tübinger Neurowissenschaftler gemeinsam mit Kollegen des Helmholtz Zentrums München im Rahmen eines genetischen Forschungsprojekts heraus. In zwei Familien identifizierten sie einen Gendefekt, der zu einem Mangel eines wichtigen Eiweißes führt. Es ist für die korrekte Faltung von Eiweißen und den Abbau von fehlgefalteten Eiweißen in den Zellen von Bauchspeicheldrüse und Gehirn wichtig. Ihre Ergebnisse stellen die Forscher in der Fachzeitschrift 'American Journal of Human Genetics' vor. Der seltene Gendefekt soll künftig als wichtiges Modell für die Erforschung gemeinsamer Ursachen von Diabetes und Neurodegeneration dienen.

Wenn in einer Familie gleich mehrere Kinder Erkrankungen entwickeln, die normalerweise erst im höheren Alter auftreten, werden Genetik-Experten hellhörig – vor allem wenn die Eltern blutsverwandt sind. In diesem Fall besteht der Verdacht, dass die Erkrankungen Folge eines Erbleidens sind. Die Teams um Professor Ludger Schöls vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung der Universität Tübingen und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen und Dr. Holger Prokisch vom Helmholtz Zentrum München und dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), hatten von einer Familie erfahren, in der drei von vier Kindern unter einem frühbeginnenden Diabetes litten. Alle drei waren zudem seit frühen Jahren schwerhörig. Sie litten auch unter Gangstörungen und hatten Probleme bei zielgerichteten Bewegungen, Ataxie genannt.

Um den verantwortlichen Genfehler zu finden, entschlüsselten die Tübinger und Münchener Forscher das Exom von zwei der drei Geschwister. Das Exom macht zwar nur etwa ein Prozent des menschlichen Erbgutes (Genom) aus, beinhaltet aber die meisten heute identifizierten krankheitsverursachenden Erbgutveränderungen (Mutationen). Beide Geschwister wiesen eine Mutation im DNAJC3-Gen auf. "Das Gen wurde bereits vorher in Tiermodellen mit Diabetes in Verbindung gebracht, aber niemand wusste, was es beim Menschen verursacht", berichtet Dr. Holger Prokisch. "Die Entfernung des Gens führt zum Untergang der Beta-Zellen, die in der Bauchspeicheldrüse Insulin produzieren", erklärt der Letztautor weiter.

Das DNAJC3-Gen enthält die Information für ein Chaperon-Eiweiß. So bezeichnen Biologen Eiweiße, die neu hergestellten Proteinen bei der Faltung helfen und den Abbau fehlgefalteter Proteine unterstützen. Die Mutation, die die Forscher auch bei dem dritten erkrankten Geschwisterkind entdeckten, führt zum Ausfall des Chaperons DNAJC3. Aufgrund einer sogenannten loss-of-function-Mutation wird nur ein verkürztes und für die Zelle wertloses DNAJC3-Protein gebildet.

"Da das DNAJC3-Protein an der korrekten Faltung einer Vielzahl von Proteinen beteiligt ist, sind die Folgen gravierend", erläutert Dr. Matthis Synofzik vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung und dem Tübinger Standort des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen. Betroffen waren nicht nur die Insulin-produzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sondern auch verschiedene Typen von Nervenzellen. Die Kernspintomografie zeigte vor allem eine Rückbildung (Atrophie) des Kleinhirns. Dieses ist unter anderem für die Koordinierung von Bewegungen zuständig. "Das erklärt die Gangstörungen und die Ataxie", so Synofzik, Erstautor der Studie. Er nimmt an, dass auch das Großhirn betroffen ist, da die Betroffenen Schwierigkeiten bei Rechenaufgaben hatten. Eine verminderte Nervenleitgeschwindigkeit zeigte, dass nicht nur das zentrale Nervensystem, sondern auch die Nerven an Armen und Beinen Schäden aufwiesen. Alle Betroffenen waren auffallend klein für ihr Alter. Das legt nahe, dass auch Wachstumsstörungen zum Krankheitsbild gehören.

Um herauszufinden, ob es sich um einen Einzelfall handelt, recherchierten die Forscher in der "Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation“, einer Datenbank mit 226.194 Diabetespatienten in Deutschland. Dort fanden sie 35 Patienten mit einem ähnlichen Krankheitsbild, von denen acht zu einer Gen-Analyse bereit waren. Bei einem wurde ebenfalls ein Defekt im DNAJC3-Gen gefunden. Es handelte sich aber nicht um eine Punktmutation wie in der ersten Familie, sondern um eine Deletion, bei der ganze Abschnitte des Gens verloren gegangen sind. Weitere Recherchen ergaben, dass die Schwester ebenfalls erkrankt war und dieselbe Deletion aufwies. Die Eltern der Geschwister waren Cousin und Cousine ersten Grades, also ebenfalls blutsverwandt.

Warum die Mutation "nur" in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn zum Zelluntergang führt, ist bisher unklar. Bindegewebszellen der Haut waren unauffällig, obwohl auch hier das DNAJC3-Protein fehlte. Die neu entdeckte Genmutation hat laut Synofzik eine Ähnlichkeit zum Wolfram Sydrom 1, bei dem die Kinder frühzeitig neben einem Diabetes eine Schwerhörigkeit und Sehstörungen entwickeln. Auch hier führt der verantwortliche Gendefekt nach heutigen Erkenntnissen zu einer Störung in der Proteinproduktion. Der Defekt im DNAJC3-Gen soll zukünftig als wichtiges Modell für die Erforschung der gemeinsamen Ursache von Diabetes und Neurodegeneration dienen.

Die zentralen Forschungseinrichtungen, die an der Studie beteiligt waren, sind das Hertie Institut für klinische Hirnforschung an der Universität Tübingen, das Zentrum für Seltene Erkrankungen in Tübingen, das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung an den Standorten Tübingen, München und Miami, das Helmholtz Zentrum München sowie das amerikanische Institute of Human Genetics in Miami.

Original-Publikation: Synofzik, M. et al. (2014). Absence of BiP Co-chaperone DNAJC3 Causes Diabetes Mellitus and Multisystemic Neurodegeneration, American Journal of Human Genetics, doi 10.1016/j.ajhg.2014.10.013

zuletzt bearbeitet: 03.12.2014 nach oben

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